GTA IV przyniosło kolejne zmiany. W głównej mierze jest to zasługa nowego silnika fizycznego Euphoria oraz silnika graficznego RAGE. W grze stworzono namiastkę internetu (newsy, serwisy randkowe, pobieranie dzwonków telefonicznych). Każdy motocyklista posiada kask, natomiast kradzież samochodu jest bardziej efektowna (wybijanie szyby łokciem, zapalanie silnika samochodu zwarciem, itp.). Bohater tej części, Niko Bellic może dzwonić z telefonu komórkowego, odbierać połączenia oraz czytać i wysyłać SMSy. Dodano nowe zachowania pieszych, przydzielono im cele oraz poprawione zostało zachowanie policji (skuwanie kajdankami przestępców, a nie ich zabijanie, a także zachodzenie gracza od tyłu).
Z grą zintegrowany został po raz pierwszy oficjalny tryb wieloosobowy (tryby takie jak kooperacja, wyścigi samochodowe oraz Cops 'n Crooks). Dodano widok z kamery zza kierownicy (widoczna maska samochodu), możliwość przywołania taksówki na żądanie. HUD posiada: radar z GPS-em, wokół którego jest obwódka prezentująca stan energii (kolor zielony) oraz kamizelki (kolor niebieski), a także – w prawym górnym rogu ekranu – ikonkę wybranej broni oraz stan magazynku. Gracz ma również do wyboru celowanie automatyczne lub manualne. Usprawnieniem w tej części jest wyświetlanie na miniradarze lokalizacji radiowozów policyjnych ścigających bohatera.