Бета-блокатори (, β-адреноблокатори, бета-блокери, ББ) — клас фармакологічних препаратів, що призначені для блокування функції бета-субтипу адренорецепторів (АР) в організмі.
Широко використовуються у кардіологіїFrishman WH1, Saunders E. β-Adrenergic blockers. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011 Sep;13(9):649-53 . Становлять один з п'яти основних класів антигіпертензивних препаратівThomopoulos C1, Parati G, Zanchetti A. Effects of blood pressure lowering on outcome incidence in hypertension: 4. Effects of various classes of antihypertensive drugs — Overview and meta-analyses. J Hypertens. 2015 Feb;33(2):195-211 . Відносяться до ІІ класу протиаритмічних засобівBaker JG1, Hill SJ, Summers RJ. Evolution of β-blockers: from anti-anginal drugs to ligand-directed signalling. Trends Pharmacol Sci. 2011 Apr;32(4):227-34 . Одна з базових груп препаратів при ішемічній хворобі серцяElgendy IY, Mahmoud A, Conti CR. Beta-Blockers in the Management of Coronary Artery Disease: Are we on the Verge of a New Paradigm Shift? Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2014 Sep 1. [Epub ahead of print].
Фізіологічні передумови дії Симпатична нервова система, яка забезпечує реакцію організму на стрес, реалізує свою дію через β-адренорецептори за посередництва ендогенних катехоламінів (адреналіну та норадреналіну).
Відомо три види β-адренорецепторів, які відрізняються за своєю структурою. Вони, відповідно, позначаються цифровим індексом β1, β2 і β3-рецептори. β1-адренорецептори розташовані переважно у серці та нирках. β2-адренорецептори розміщені в гладких м'язах бронхів, артеріолах, шлунково-кишковому тракті, матці, паренхімі печінки, підшлунковій залозі і скелетних м'язах. β3-АР — у жировій тканині та серці.
Стимуляція β-адренорецепторів в цілому готує організм до реакції «бий або біжи»: веде до збільшення частоти і сили серцевих скорочень, підвищення артеріального тиску, перерозподілу крові на користь скелетних м'язів, та зменшує перфузію судин шкіри і ШКТ, розширює бронхиLópez-Sendón J et al. Expert consensus document on beta-adrenergic receptor blockers. Eur Heart J. 2004 Aug;25(15):1341-62 .
Бета-блокатори, відповідно, впливаючи на специфічні рецептори, блокують дію катехоламінів і через них — симпатичної нервової системиBerg T, Piercey BW, Jensen J. Role of beta1-3-adrenoceptors in blood pressure control at rest and during tyramine-induced norepinephrine release in spontaneously hypertensive rats. Hypertension. 2010 May;55(5):1224-30 .
Властивості
Кардіоселективність Оскільки в багатьох випадках корисний терапевтичний ефект несе блокада лише β1-адренорецепторів (при стенокардії, артеріальній гіпертензії) а блокада β2-адренорецепторів небажана — черговим етапом в розробці цього класу препаратів стали вибіркові блокатори β1-адренорецепторів. Звідси β-блокатори поділяють на селективні, тобто такі, що здатні блокувати тільки бета1-адренорецептори та неселективні, що взаємодіють з усіма бета-адренорецепторами в організмі.
Ліпофільність Кардіопротекторна активність ліпофільних β-адреноблокаторів утричі вища, ніж гідрофільних. Тому при виборі β-блокатора для лікування ішемічної хвороби серця цю властивість беруть до уваги. Єдиним кардіоселективним ліпофільним β-адреноблокатором є небівололAgabiti Rosei E, Rizzoni D. Metabolic profile of nebivolol, a beta-adrenoceptor antagonist with unique characteristics. Drugs. 2007;67(8):1097-107 Karter Y. Nebivolol: more than a highly selective Beta blocker. Recent Pat Cardiovasc Drug Discov. 2007 Jun;2(2):152-5 .
Внутрішня симпатоміметична активність Деякі з бета-блокаторів здатні проявляти власну симпатоміметичну активність, тобто справляти симпатотонічний ефект при низькому тонусі симпатичної нервової системи і блокуючу активність при підвищеному її тонусі на фоні блокування рецептораJaillon P. Relevance of intrinsic sympathomimetic activity for beta blockers. Am J Cardiol. 1990 Sep 25;66(9):21C-23C. . Сьогодні під терміном «внутрішня симпатоміметична активність» (ВСА) розуміють виключно властивість препарату виявляти агоністичну дію щодо заблокованого рецептора. Однак у дослідженнях, присвячених вторинній профілактиці інфаркту міокарда і ХСН, теоретичні переваги β-адреноблокаторів із ВСА не були реалізовані. Ефективними кардіопротективними засобами, здатними покращити прогноз виживання, зменшити ризик нових коронарних подій і раптової серцевої смерті, в дослідженнях, проведених в 80-х роках минулого століття виявилися лише препарати без внутрішньої симпатоміметичної активностіHeusser K, Schobel HP, Adamidis A, Fischer T, Frank H. Cardiovascular effects of beta-blockers with and without intrinsic sympathomimetic activity. A comparison between celiprolol and metoprolol. Kidney Blood Press Res. 2002;25(1):34-41.
Окрім того, в реальній клінічній практиці ефективність β-адреноблокаторів із ВСА для зниження рівня АТ, запобігання стенокардії чи порушень ритму часто виявляється недостатньою. Це пояснюється тим, що β-адреноблокатори з ВСА можуть здійснювати стимулюючий вплив на серце, оскільки в умовах пониженої активності симпатоадреналової системи (наприклад, вночі) вони діють як агоністи β-адренорецепторівBrixius K, Bundkirchen A, Bölck B, Mehlhorn U, Schwinger RH. Nebivolol, bucindolol, metoprolol and carvedilol are devoid of intrinsic sympathomimetic activity in humanmyocardium. Br J Pharmacol. 2001 Aug;133(8):1330-8 . У хворих з ІХС збільшення частоти серцевих скорочень, що викликається препаратами з внутрішньою симпатоміметичною активністю, вночі може спровокувати розвиток нападу стенокардії. Тому β-адреноблокатори з ВСА не рекомендують використовувати для тривалої терапії у хворих, що перенесли інфаркт міокарда.
Властивості деяких представників бета-блокаторів Молекула Відносний потенціал
β1-блокування β1/2-селективність ВСА Ліпофільність Період Т½, години ІншеНадолол1,000Низька12-24Протиаритмічний ефектПіндолол6,00++Висока3-4Протиаритмічний ефектПропранолол1,000Висока3-4Протиаритмічний ефектСоталол0,300Низька12Додатковий протиаритмічний ефект (у високих дозах — блокада калієвих каналів)Тимолол0,600Висока4-5Протиаритмічний ефектАцебутолол0,3++Помірна3-4Протиаритмічний ефектАтенолол1,0+0Низька6-9Протиаритмічний ефектБісопролол10,0++0Помірна9-12Протиаритмічний ефектМетопролол1,0++0Висока3-4Протиаритмічний ефектЛабеталол0,3+0Низька3-4Альфа1-блокуючий ефект (нівелювання небажаних метаболічних реакцій)Карведилол10,000Помірна7-10Альфа1-блокуючий ефект (нівелювання небажаних метаболічних реакцій)Небіволол10,0+++0Помірна8-27NO-залежний вазодилотуючий ефект
Історія створення В 1962 році шотландськи фармаколог James W. Black (1924—2010 рр.), бажаючи зменшити вплив адреналіну на серце при ішемії, розробив перші клінічно ефективні β-блокатори — пропранолол і пронеталолJillian G. Baker, Stephen J. Hill,1 and Roger J. Summers. Evolution of β-blockers: from anti-anginal drugs to ligand-directed signalling. Trends Pharmacol Sci. Apr 2011; 32(4-2): 227—234Candy Lashkari. Sir James Black inventor of beta-blockers passes away. March 23, 2010 news-medical.net . Другий виявився канцерогеном, і його вивчення обмежилося дослідами на щурах, а пропранолол і по сьогоднішній день використовується у рутинній клінічний практиці. Так, за минулі десятиріччя створено декілька десятків препаратів з властивостями β-адреноблокаторів, проте лише близько десятка залишилися потрібними і необхідними сьогодні. Перші β-адреноблокатори (пропранолол, тимолол, надолол) були неселективними, тобто блокували як β1-адренорецептори серця, такі β2-адренорецептори судин і бронхів. У 1970-ті роки були створені кардіоселективні (β1-селективні) блокатори — атенолол і метопролол, які стали представниками II покоління β-адреноблокаторів. Ще пізніше синтезовані β-адреноблокатори з особливо корисними властивостями ― препарати ІІІ покоління (карведілол, целіпролол, буциндолол, небіволол, лабеталол)Toda N. Vasodilating beta-adrenoceptor blockers as cardiovascular therapeutics. Pharmacol Ther. 2003 Dec;100(3):215-34 . β-блокатори революціонізували лікування стенокардії і багатьма вважаються одним з найбільших досягнень фармакології 20 століття.
Фармакокінетика Метаболізм β-блокаторів дуже різниться залежно від ступеню ліпофільності препарату.
Ліпофільні (метопролол, пропранолол, тимолол, небіволол) β-блокатори швидко і повністю всмоктуються зі шлунково-кишкового тракту, але інтенсивно метаболізуються у стінці кишки та печінці. Таким чином, їхня біодоступність під час прийому всередину залишається низькою (10-30 %), також вони мають короткий період напіввиведення (1-5 год, виняток — небіволол). Ці препарати можуть акумулюватися у хворих зі зниженою функцією печінки. Ліпофільні препарати мають властивість проникати через гематоенцефалічний бар'єр, і тому можуть частіше викликати побічні ефекти, пов'язані із впливом на центральну нервову систему. В той же час ліпофільні ББ, проникаючи через гематоенцефалічний бар'єр, запобігають виникненню аритмій центрального генезу. Кардіопротекторна активність ліпофільних β-блокаторів утричі вища, ніж гідрофільних.
Гідрофільні (атенолол, есмолол) β-блокатори після прийому всередину всмоктуються повільніше, виводяться в основному через нирки. Ці препарати мають довший період напівжиття (6-24 год), не взаємодіють з іншими препаратами, які метаболізуються в печінці, і не проникають через гематоенцефалічний бар'єр. Період напіввиведення цих препаратів може збільшуватися у хворих з порушеною функцією нирок.
Існують β-блокатори (карведилол, бісопролол), які мають властивості як гідрофільних, так і ліпофільних препаратів (амфіфільність) та подвійний збалансований шлях виведення.
Для різних препаратів було показано спадкову обумовленість метаболізму та ефективності, яка варіює у дуже широких межах. Чутливість до β-блокаторів зумовлена поліморфізмом генів β-адренорецепторівReddy S et al. Adrenergic receptor genotype influences heart failure severity and β-blocker response in children with dilated cardiomyopathy. Pediatr Res. 2014 Nov 19. doi: 10.1038/pr.2014.183. [Epub ahead of print]Fiuzat M et al. Association between adrenergic receptor genotypes and beta-blocker dose in heart failure patients: analysis from the HF-ACTION DNA substudy. Eur J Heart Fail. 2013 Mar;15(3):258-66 . Зараз проводяться дослідження з окремими препаратами, які доводять загальну особливість. Так, період напіввиведення карведилолу не відрізняється у чоловіків та жінок, але чутливість дуже різниться залежно від етнічного походженняAbbas M et al. Assessment of sex differences in Pharmacokinetics of carvedilol in human. Pak J Pharm Sci. 2014 Sep;27(5):1265-9 . Ефективність буциндололу залежить від поліморфізму бета-адренорецепторівAleong RG et al. Prevention of atrial fibrillation by bucindolol is dependent on the beta₁389 Arg/Gly adrenergic receptor polymorphism. JACC Heart Fail. 2013 Aug;1(4):338-44 .
Фармакодинаміка
Загальна характеристика β-блокатори мають антиангінальну, антиаритмічну та антигіпертензивну дію. Свої позитивні ефекти в кардіології β-блокатори здійснюють за рахунок блокади β1-адренорецепторів: зменшують силу, частоту серцевих скорочень (негативний інотропний та хронотропний ефект), знижують збудливість, провідність міокарда (негативний дромотропний і батмотропний ефекти). За рахунок такої пригнічуючої дії зменшується потреба міокарда в кисні. Зниження артеріального тиску відбувається за рахунок зменшенням серцевого викиду через зниження частоти серцевих скорочень і зменшення ударного об'єму серця. При використанні неселективних β-блокаторів периферичний опір судин помірно підвищується. Тонус бронхів у зв'язку зблокадою β2-адренорецепторів підвищується. Препарати підсилюють спонтанні та спричинені утеротонічними засобами скорочення матки.
β-блокатори з додатковими фармакодинамічними ефектами Черговим етапом в еволюції β-блокаторів стала розробка молекул, що крім, власне, блокування β-адренорецепторів мають додаткові корисні властивості.