Efedryna

Efedryna – organiczny związek chemiczny, alkaloid roślinny, pochodna fenyloetyloaminy. Stosowana jako stymulant, reduktor apetytu, środek zwiększający koncentrację i uwagę, lekarstwo na nieżyt nosa oraz do leczenia niedociśnienia związanego z narkozą. Występuje w roślinach z rodzaju przęśl (Ephedra equisetina, Ephedra sinica, Ephedra distachya) oraz w cisie (Taxus baccata). Jest najczęściej dostępna w formie chlorowodorku i siarczanu. Struktura chemiczna Występuje w postaci dwóch enancjomerów o konfiguracji 1R,2S ((−)-efedryna lewoskrętna) i 1S,2R ((+)-efedryna prawoskrętna), pozostałe dwa diastereoizomery znane są jako pseudoefedryna (o konfiguracji 1R,2R ((−)-pseudoefedryna lewoskrętna) i 1S,2S ((+)-pseudoefedryna prawoskrętna).

Preparaty handlowe zawierają wariant 1R,2S.

Historia mały|lewo|120px|Przęśl dwukłosowa – źródło efedryny Efedryna po raz pierwszy została wyizolowana z przęśli dwukłosowej (Ephedra distachya a. Ephedra vulgaris) przez Nagayoshiego Nagaiego w 1885 roku.

Produkcja Przęśl chińska (łac. Ephedra sinica, chiń. ), zawierająca efedrynę oraz pseudoefedrynę, stosowana jest w tradycyjnej medycynie chińskiej. Produkcja efedryny w Chinach stała się dochodowym przemysłem eksportowym o wartości 13 mln dolarów rocznie. Z przetworzenia 30 tys. ton surowca roślinnego otrzymuje się 10 razy więcej substancji niż wynosi roczne zapotrzebowanie w tradycyjnej medycynie chińskiej.

Syntetyczna efedryna Oprócz efedryny otrzymywanej ze źródeł naturalnych uzyskuje się ją na drodze syntezy chemicznej. Jedną z pierwszych metod było działanie na mieszaninę 1-fenylopropano-1,2-dionu i metyloaminy wodorem w obecności katalizatora:

Reakcję przeprowadza się w środowisku czystego alkoholu etylowego, katalizatorem redukcji jest . Po zakończeniu redukcji katalizator jest usuwany przez filtrację, natomiast nieprzereagowana metyloamina jest oddestylowana pod zmniejszonym ciśnieniem. Następnie mieszaninę traktuje się roztworem chlorowodoru w alkoholu etylowym i wytrąca się kryształy przez odparowanie rozpuszczalnika. Tak przygotowany chlorowodorek efedryny przemywa się zimnym acetonem i suszy. Produkt zawiera oba stereoizomery efedryny oraz pewne ilości pseudoefedryny.

Komercyjnie dostępna efedryna syntezowana jest jedną z dwóch poniższych metod: Metoda wykorzystująca fermentację cukru:

Cukier lub inne źródło sacharozy (np. melasa) poddawana jest fermentacji za pomocą drożdży w obecności benzaldehydu. Produktem takiej reakcji jest (R)-1-fenylo-1-hydroksypropan-2-on, który reagując z metyloaminą w w obecności katalizatora, którym może być platyna, daje produkt końcowy. Wadami tej metody jest potrzeba użycia dużej ilości eteru, wymagana duża czystość benzaldehydu oraz duże zużycie surowca cukrowego (do produkcji 1 kg efedryny potrzebne jest 9 kg cukru).

Metoda wykorzystująca jako surowiec :

Propiofenon reaguje z bromem dając α-bromopropiofenon, który następnie traktowany jest metyloaminą. Tak otrzymany produkt jest redukowany wodorem wobec katalizatora, którym jest pallad lub nikiel Raneya. Otrzymuje się racemiczną mieszaninę efedryny i pseudoefedryny, co jest główną wadą tej metody. Produkty rozdziela się, a ponadto pseudoefedrynę poddaje się izomeryzacji, co zwiększa wydajność efedryny.

Ponadto w literaturze naukowej informowano o innych możliwościach syntezy efedryny; koncentrują się one zwykle na otrzymaniu selektywnie jednego z enancjomerów. Poniżej podano wybrane przykłady: Metoda oparta na redukcji za pomocą związków silanowych:

Pierwszym etapem syntezy jest redukcja aminoketonu zabezpieczonego w formie karbaminianu za pomocą dimetylofenylosilanu w środowisku kwasu trifluorooctowego (TFA). Etap ten przebiega praktycznie stereospecyficznie (wydajność 87%, de >98%). W drugim etapie redukuje się otrzymany produkt za pomocą tetrahydroglinianu litu (LAH). Wydajność tego etapu wynosi 80%, a produktem jest (–)-efedryna. Syntezę tę można również przeprowadzić w innych kwasach i przy użyciu innych związków silanowych, jednak uzyskuje się gorsze wyniki.

Metoda oparta na cyjanohydrynach:

Pierwszym etapem syntezy jest reakcja cyjanohydryny (z atomem tlenu zabezpieczonym grupą trimetylosililową, TMS) ze związkiem Grignarda. Produkt pośredni jest następnie hydrolizowany, w efekcie czego otrzymuje się 1-fenylo-1-hydroksypropan-2-on (stereoizomer R). Drugim etapem syntezy jest reakcja z metyloaminą, po której następuje redukcja. W zależności od warunków redukcji otrzymuje się efedrynę i pseudoefedrynę w różnych proporcjach. Najlepsze wyniki otrzymano stosując jako reduktor oraz przeprowadzając reakcję w eterze w temperaturze −76 °C. Niezależnie od stosowanych warunków i reduktora otrzymywano wydajności powyżej 75%.

Właściwości spektroskopowe Spektroskopia UV-VIS (efedryna w formie chlorowodorku w metanolu): maksima absorpcyjne przy długościach fali: 250, 256 oraz 262 nm. W zależności od środowiska pomiaru wartości te wykazują niewielkie (nie więcej niż 1 nm) odchylenia. Spektroskopia IR: Główne maksima absorpcyjne występują przy liczbach falowych: 700, 2885 oraz 2974 cm−1 Spektrometria mas: największy pik rejestruje się dla stosunku m/z = 58 Spektroskopia NMR (rozpuszczalnik ): mały|class=skin-invert-image|Umiejscowienie atomów odpowiedzialnych za poszczególne piki 1H NMR: Rodzaj at. H 1 2 3 4 Ph Przesunięcie chemiczne, ppm δ = 0,85(d, 3H, J = 6,2 Hz) δ = 2,5(bs, 3H) δ = 2,8 δ = 4,75(d, 1H, J = 3,1 Hz) δ = 7,30(s, 5H) 13C NMR: Rodzaj at. C 1 2 3 4 Ph Przesunięcie chemiczne, ppm δ = 14,3 δ = 34 δ = 60,8 δ = 73,0 δ = 126,1, 127,0, 128,1

Działanie

Działa pośrednio na układ współczulny poprzez zwiększanie uwalniania noradrenaliny i innych katecholamin na zakończeniach włókien nerwowych, hamuje również ich zwrotne wchłanianie z szczeliny synaptycznej. W mniejszym stopniu wykazuje działanie bezpośrednie, polegające na pobudzeniu receptorów adrenergicznych (α oraz β). Przy powtarzanym podawaniu występuje zjawisko tachyfilaksji - każda następna dawka podawana w krótkim czasie powoduje mniejszy skutek farmakologiczny. Obecnie coraz rzadziej stosowana w lecznictwie, zostaje zastąpiona środkami o bardziej specyficznym działaniu (np. synefryną).

Efedryna pomaga utrzymać szybkie tempo przemiany materii dzięki stymulowaniu konwersji nieaktywnej formy hormonu tarczycy T4 w postać aktywną T3. Indukowanie metabolizmu tkanki tłuszczowej w procesie termogenezy oraz działanie pobudzające efedryny są wynikiem jej zdolności do pobudzania wydzielania katecholamin: adrenaliny i noradrenaliny. Obie te substancje przyspieszają uwalnianie tłuszczu z komórek tłuszczowych i pobudzają układ nerwowy. Proces termogenezy gwałtownie spada po kilku tygodniach.

Najważniejsze działania efedryny to: podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi (skurcz naczyń oporowych) – stosowana w leczeniu niedociśnienia; zwiększenie siły skurczu mięśnia sercowego; przyspieszenie akcji serca; rozszerzenie oskrzeli (rozkurcz mięśni gładkich oskrzeli); pobudzające ośrodkowy układ nerwowy; zwiększenie przepływu krwi przez tętnice wieńcowe, mózgowe i zaopatrujące mięśnie prążkowane; zmniejszenie przepływu przez tętnice trzewne oraz zaopatrujące skórę. Przypomina adrenalinę, ale nie ulega rozkładowi w układzie pokarmowym.

Dawniej była stosowana w leczeniu astmy oskrzelowej. W medycynie chińskiej stosowana od 4 tysięcy lat. Obecnie najczęściej bywa stosowana w preparatach leczniczych takich jak: Tussipect, Proasthmin, Allergoasthmin.

Bywa używana jako środek dopingujący i w postaci ECA jako silny i skuteczny środek odchudzający (patrz wyżej termogeneza). Może powodować uzależnienie psychiczne u niektórych osób (ze względu na początkowy efekt euforii – nie powoduje fizycznego), z powodu rosnącej tolerancji nie można jej długo stosować (tolerancja wynika z tego że receptory są po pewnym czasie zablokowane i niewrażliwe na działanie efedryny).

Efekty niepożądane

Skutki uboczne najczęściej występują przy regularnym stosowaniu (iniekcje, bądź przyjmowanie doustne), rzadziej w przypadku okresowego korzystania z inhalatorów zawierających efedrynę (np. do nosa). Możliwe efekty uboczne stosowania efedryny: nieprawidłowości kardiowaskularne: tachykardia, arytmia serca, choroba wieńcowa, wazokonstrykcja, nadciśnienie; zmiany dermatologiczne: zaczerwienienie skóry, pocenie się, trądzik (wysypki skórne); rozstrój żołądka: nudności, utrata apetytu; układ moczowo-płciowy: zmniejszone wydalanie moczu z powodu wazokonstrykcji tętnic nerkowych; nierzadko trudności w oddawaniu moczu, jako że agonisty receptorów α-adrenergicznych powodują skurcz zwieracza wewnętrznego cewki moczowej, naśladując efekty pobudzenia układu współczulnego. układ nerwowy: niepokój, chaotyczność (zmieszanie), bezsenność, umiarkowana euforia, manie i halucynacje (rzadko, pod warunkiem wcześniej występujących psychicznych zaburzeń), wrogość (drażliwość), mrowienie (nieudokumentowane), paranoja, pobudzenie psychomotoryczne (zwłaszcza kiedy przyjmowana z kofeiną); układ oddechowy: duszności, obrzęk płuc; inne: podniesiona średnio o 1 °C temperatura ciała (działanie termogeniczne), zawroty głowy, ból głowy, drżenie (zwłaszcza rąk), hiperglikemia, suchość w ustach.

Przedawkowanie może prowadzić do śmierci (m.in. przez obciążenie serca), aczkolwiek w przypadku zażycia zalecanej dawki (poniżej 60 mg – zależne też od masy ciała) rzadko występują efekty niepożądane.

Przyjmowanie wysokich dawek efedryny może prowadzić do uszkodzenia mózgu z powodu ciągłego oddziaływania na neurotransmitery; może także powodować uszkodzenia naczyń krwionośnych z powodu towarzyszącego nadciśnienia. Efedryna może powodować zmniejszenie napięcia mięśniowego oraz psychozy paranoidalne. Badania na zwierzętach wskazują na możliwość uszkodzeń mózgu, mogących prowadzić do „tików” podobnych do występujących w chorobie Parkinsona.

Neurotoksyczność Ponieważ efedryna jest substancją sympatykomimetyczną, podobną strukturalnie oraz pod względem aktywności do amfetamin, efedryna bywa używana jako prekursor do produkcji narkotyków (metamfetaminy i metkatynonu). Efedryna ze względu na swoje właściwości pobudzające bywa używana jako domieszka do narkotyków np. dostępny w USA narkotyk zwany Cloud Nine, uważany za „całkowicie naturalny” odpowiednik MDMA (Ecstasy) zawiera w swym składzie efedrynę.

Zbadane zostało, czy może powodować ona efekty neurodegeneracyjne. W poszczególnych badaniach porównano poziom takich neurotransmiterów jak serotonina, dopamina, glutaminian – kwas glutaminowy, czy epinefryna przy równoległej administracji efedryny oraz różnych amfetoaminopodobnych substancji. W badanym obszarze efedryna nie wykazała działania neurotoksycznego. Stwierdzono, że efedryna zwiększa poziom uwalniania dopaminy w minimalnym stopniu w porównaniu z identyczną dawką dekstroamfetaminy. Słabsze działanie efedryny na układ nerwowy wynika prawdopodobnie z utrudnionego przenikania bariery krew-mózg.

Przypisy

Kategoria:Alkaloidy Kategoria:Alkohole aromatyczne Kategoria:Alkohole drugorzędowe Kategoria:Amfetaminy Kategoria:Aminoalkohole Kategoria:Doping Kategoria:Leki z listy leków podstawowych Światowej Organizacji Zdrowia Kategoria:Związki optycznie czynne