Memantyna – organiczny związek chemiczny z grupy pochodnych adamantanu, stosowany jako lek przeciwotępienny. Jest zależnym od potencjału, o umiarkowanym powinowactwie, niekompetycyjnym antagonistą receptora NMDA. Stosuje się ją przede wszystkim w leczeniu choroby Alzheimera o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu.
W badaniach klinicznych memantyna wykazuje niewielką korzyść objawową u osób z umiarkowaną lub ciężką chorobą Alzheimera w zakresie funkcji poznawczych, codziennego funkcjonowania, ogólnej oceny klinicznej oraz objawów behawioralnych. Nie wykazano natomiast korzyści w łagodnej postaci choroby.
Mechanizm działania Głównym neuroprzekaźnikiem pobudzającym ośrodkowy układ nerwowy jest glutaminian. Zaburzenia neurotransmisji glutaminergicznej, szczególnie związanej z receptorami NMDA, wiążą się z występowaniem objawów oraz postępem otępienia neurodegeneracyjnego.
Memantyna jest zależnym od potencjału antagonistą receptora NMDA o umiarkowanym powinowactwie. Wiąże się w obrębie kanału jonowego receptora i ogranicza jego nadmierną aktywację przez glutaminian.
Nadmierna lub długotrwała aktywacja receptorów NMDA może prowadzić do zwiększonego napływu jonów wapnia do neuronów i uczestniczyć w procesie ekscytotoksyczności. Memantyna charakteryzuje się stosunkowo szybkim odłączaniem od kanału receptora NMDA, dzięki czemu w stężeniach terapeutycznych silniej ogranicza patologicznie przedłużoną aktywację receptora niż krótkotrwałą aktywność związaną z fizjologiczną neurotransmisją.
Zastosowanie kliniczne Choroba Alzheimera Memantyna jest dopuszczona do stosowania w leczeniu choroby Alzheimera o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu.
Przegląd systematyczny Cochrane z 2019 roku obejmował 44 randomizowane badania kliniczne, w których uczestniczyło łącznie prawie 10 000 osób z różnymi postaciami otępienia. W przypadku umiarkowanej i ciężkiej choroby Alzheimera dane z badań obejmujących około 3700 uczestników wskazywały na niewielką korzyść kliniczną memantyny w porównaniu z placebo. Dotyczyła ona funkcji poznawczych, codziennego funkcjonowania, ogólnej oceny klinicznej oraz zaburzeń zachowania i nastroju.
Korzyść obserwowano zarówno podczas stosowania memantyny w monoterapii, jak i u chorych przyjmujących jednocześnie inhibitory acetylocholinoesterazy. W łagodnej chorobie Alzheimera nie wykazano istotnej korzyści ze stosowania memantyny.
Radioterapia całego mózgowia Memantyna jest również stosowana poza podstawowym zarejestrowanym wskazaniem w celu ograniczenia pogorszenia funkcji poznawczych u wybranych pacjentów poddawanych radioterapii całego mózgowia z powodu przerzutów nowotworowych do mózgu.
Wytyczne American Society for Radiation Oncology z 2022 roku zalecają dodanie memantyny u pacjentów o korzystnym rokowaniu otrzymujących radioterapię całego mózgowia, w tym radioterapię z oszczędzaniem hipokampa.
Dawkowanie Standardowa docelowa dawka memantyny w leczeniu choroby Alzheimera wynosi 20 mg na dobę. Leczenie rozpoczyna się od 5 mg na dobę, a następnie przez pierwsze trzy tygodnie dawkę zwiększa się o 5 mg tygodniowo, aż do 20 mg na dobę od czwartego tygodnia. Lek podaje się doustnie raz na dobę.
U pacjentów z klirensem kreatyniny wynoszącym 50–80 ml/min modyfikacja dawki nie jest wymagana. Przy klirensie 30–49 ml/min początkowa dawka dobowa wynosi 10 mg i może zostać zwiększona do 20 mg, jeżeli jest dobrze tolerowana. Przy klirensie 5–29 ml/min zalecana dawka wynosi 10 mg na dobę.
Działania niepożądane Memantyna jest na ogół dobrze tolerowana. W badaniach klinicznych całkowita częstość reakcji niepożądanych była zbliżona do obserwowanej w grupie placebo.
Najczęstszymi działaniami niepożądanymi występującymi częściej podczas stosowania memantyny niż placebo były: zawroty głowy, ból głowy, zaparcia, senność, nadciśnienie tętnicze.
Do innych opisywanych działań niepożądanych należą między innymi zaburzenia równowagi, splątanie, omamy, nieprawidłowy chód, duszność, wymioty, zmęczenie, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, niewydolność serca oraz zakrzepica żylna lub zatorowość. Napady padaczkowe są klasyfikowane jako bardzo rzadkie działanie niepożądane.
Interakcje i środki ostrożności Należy unikać równoczesnego stosowania memantyny z innymi antagonistami receptora NMDA, takimi jak amantadyna, ketamina i dekstrometorfan, ponieważ może to zwiększać częstość i nasilenie działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Szczególnie połączenie memantyny z amantadyną wiąże się z ryzykiem psychozy farmakotoksycznej.
Memantyna może wpływać na działanie lewodopy, agonistów receptorów dopaminergicznych, leków antycholinergicznych, dantrolenu i baklofenu. Opisywano również możliwe interakcje z lekami wydalanymi przez nerkowy układ transportu kationów, takimi jak cymetydyna, ranitydyna, prokainamid, chinidyna i chinina.
Zmiany prowadzące do zwiększenia pH moczu mogą znacząco zmniejszać nerkowe wydalanie memantyny. Alkalizacja moczu może wystąpić między innymi po znacznej zmianie diety, podczas przyjmowania dużych ilości środków alkalizujących treść żołądkową, w kwasicy kanalikowo-nerkowej oraz w ciężkich zakażeniach dróg moczowych wywołanych przez bakterie z rodzaju Proteus.
Zaleca się zachowanie ostrożności u osób z padaczką, napadami drgawkowymi w wywiadzie lub innymi czynnikami predysponującymi do występowania napadów.
Ciąża i karmienie piersią Dane dotyczące stosowania memantyny u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach obserwowano zahamowanie wewnątrzmacicznego wzrostu płodu przy ekspozycji zbliżonej lub nieznacznie większej od występującej u ludzi. Zgodnie z charakterystyką produktu leczniczego memantyny nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne.
Nie wiadomo, czy memantyna przenika do mleka kobiecego. Ze względu na jej właściwości lipofilne uznaje się to za możliwe, dlatego kobiety przyjmujące memantynę nie powinny karmić piersią.
Farmakokinetyka Po podaniu doustnym memantyna jest dobrze wchłaniana, a jej bezwzględna biodostępność wynosi około 100%. Maksymalne stężenie w osoczu osiąga po około 3–8 godzinach. Pokarm nie wpływa istotnie na jej wchłanianie.
Po stosowaniu dawki 20 mg na dobę stężenie w stanie stacjonarnym wynosi około 70–150 ng/ml, przy dużej zmienności międzyosobniczej. Objętość dystrybucji wynosi około 10 l/kg, a z białkami osocza wiąże się około 45% memantyny.
Memantyna jest metabolizowana w niewielkim stopniu. Około 80% substancji związanej z memantyną obecnej w krążeniu występuje w postaci niezmienionej. Jej główne metabolity nie wykazują działania antagonistycznego wobec receptorów NMDA. W przemianach metabolicznych memantyny nie stwierdzono istotnego udziału układu enzymatycznego cytochromu P450.
Lek jest wydalany głównie przez nerki. Końcowy okres półtrwania wynosi około 60–100 godzin. W przypadku alkalizacji moczu szybkość wydalania memantyny przez nerki może zmniejszyć się 7–9-krotnie.
Badania nad innymi zastosowaniami Ból przewlekły i fibromialgia Ze względu na udział receptorów NMDA w przetwarzaniu bodźców bólowych memantyna była badana jako potencjalny lek w różnych zespołach bólu przewlekłego, w tym w fibromialgii.
W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą obejmującym 63 osoby z fibromialgią stosowanie memantyny w dawce 20 mg na dobę, po miesięcznym okresie stopniowego zwiększania dawki, wiązało się po sześciu miesiącach ze zmniejszeniem nasilenia bólu w porównaniu z placebo. Autorzy uznali wyniki za wstępne i wskazali na potrzebę potwierdzenia ich w większych badaniach.
W przeglądzie systematycznym i metaanalizie z 2019 roku obejmujących 15 badań nad zapobieganiem lub leczeniem bólu przewlekłego stwierdzono jednak, że dowody dotyczące skuteczności memantyny są ograniczone i niepewne. W połączonej analizie badań dotyczących leczenia bólu przewlekłego nie wykazano statystycznie istotnego zmniejszenia końcowego nasilenia bólu, a zawroty głowy występowały częściej podczas leczenia memantyną.
Historia Memantynę otrzymano w laboratoriach Eli Lilly podczas badań nad pochodnymi adamantanu poszukiwanymi jako potencjalne środki obniżające stężenie glukozy we krwi. Wyniki tych prac opublikowano w 1963 roku. Memantyna nie wykazała oczekiwanej skuteczności jako lek hipoglikemizujący.
W 1972 roku niemieckie przedsiębiorstwo Merz złożyło wniosek patentowy dotyczący zastosowania memantyny, występującej wówczas pod oznaczeniem D 145, w różnych chorobach ośrodkowego układu nerwowego, między innymi w chorobie Parkinsona, spastyczności oraz zaburzeniach mózgowo-naczyniowych i gerontopsychiatrycznych. Patent został przyznany w Niemczech w 1975 roku, a w Stanach Zjednoczonych w 1978 roku.
Memantyna była stosowana jako lek neurologiczny jeszcze przed ustaleniem jej obecnie uznawanego głównego mechanizmu działania. Przed 1 września 1976 roku była już oferowana w Niemczech pod nazwą Akatinol, między innymi w leczeniu choroby Parkinsona i innych zaburzeń neurologicznych. Ówczesne niemieckie przepisy nie wymagały przeprowadzenia badań bezpieczeństwa i skuteczności odpowiadających późniejszym wymogom wspólnotowym.
Na początku lat 80. podejmowano próby wyjaśnienia działania memantyny poprzez jej wpływ na układy dopaminergiczny, serotoninergiczny i noradrenergiczny. W 1983 roku opublikowano obszerną analizę jej farmakodynamiki i farmakokinetyki. Wiele wcześniejszych doświadczeń in vitro prowadzono jednak przy stężeniach znacznie przekraczających stężenia osiągane podczas leczenia.
W 1986 roku opublikowano jedno z pierwszych badań memantyny u pacjentów z otępieniem typu alzheimerowskiego. W randomizowanym badaniu z pojedynczo ślepą próbą uczestniczyło 20 osób z ciężkim otępieniem. Dziesięciu pacjentom podawano dożylnie 20–30 mg memantyny dziennie, a dziesięciu placebo. Nie stwierdzono statystycznie istotnych różnic między grupami w ocenianych skalach klinicznych.
Istotny przełom w rozumieniu mechanizmu działania leku nastąpił w 1989 roku. Johannes Kornhuber i współpracownicy wykazali, że memantyna w stężeniach terapeutycznych wypiera znakowany MK-801 z miejsc wiązania związanych z receptorem NMDA w ludzkiej korze czołowej. W tym samym roku Joachim Bormann wykazał elektrofizjologicznie, że memantyna blokuje kanał receptora NMDA.
Oznaczało to, że mechanizm farmakologiczny uznawany później za podstawowy dla działania memantyny został poznany już po rozpoczęciu jej stosowania klinicznego.
W 1989 roku Merz wprowadził w Niemczech memantynę do leczenia otępienia. W tym samym roku przedsiębiorstwo złożyło europejski wniosek patentowy dotyczący nowych zastosowań medycznych pochodnych adamantanu, obejmujących między innymi leczenie choroby Alzheimera. Patent przyznano w 1993 roku.
W kolejnych latach przeprowadzano coraz większe badania nad zastosowaniem memantyny w otępieniu. W badaniu 9M-Best, opublikowanym w 1999 roku, oceniano memantynę u pacjentów z umiarkowanie ciężkim lub ciężkim otępieniem. W analizie uwzględniono 166 pacjentów, wśród których występowała zarówno choroba Alzheimera, jak i otępienie naczyniowe. W grupie leczonej memantyną uzyskano lepsze wyniki w ogólnej ocenie klinicznej i w ocenie zależności od opieki niż w grupie otrzymującej placebo.
15 maja 2002 roku Komisja Europejska wydała pozwolenie na dopuszczenie do obrotu memantyny pod nazwą Ebixa, ważne na terenie całej Unii Europejskiej. Obecnie jej zarejestrowanym wskazaniem w Unii Europejskiej jest leczenie choroby Alzheimera o umiarkowanym lub ciężkim nasileniu.
Jedno z kluczowych badań dotyczących umiarkowanej i ciężkiej choroby Alzheimera opublikowano w 2003 roku w „New England Journal of Medicine”. W randomizowanym badaniu 252 pacjentów otrzymywało przez 28 tygodni memantynę w dawce 20 mg na dobę lub placebo. W grupie leczonej memantyną obserwowano mniejsze pogorszenie niektórych miar codziennego funkcjonowania i funkcji poznawczych.