Złośliwy zespół neuroleptyczny, ZZN, NMS (od ang. neuroleptic malignant syndrome) – ciężkie powikłanie, które występuje najczęściej w przebiegu terapii lekami przeciwpsychotycznymi, stanowiące stan zagrożenia życia i wymagające niezwłocznego podjęcia intensywnego leczenia.
Najczęstszymi objawami klinicznymi tego zespołu są: zmiana stanu psychicznego sztywność mięśniowa gorączka zaburzenia równowagi autonomicznego układu nerwowego.
Śmiertelność wynika bezpośrednio z zachwiania równowagi autonomicznego układu nerwowego oraz z komplikacji ogólnoustrojowych. W latach 60. XX wieku śmiertelność w tym zespole wynosiła około 76%, obecnie szacuje się ją na od 5% do 20%. Tak znaczne zmniejszenie śmiertelności wynika najprawdopodobniej z większej świadomości ryzyka, wcześniejszej diagnostyki i bardziej agresywnej terapii.
Epidemiologia Złośliwy zespół neuroleptyczny występuje u 0,02 do 3% pacjentów leczonych neuroleptykami. Tak szeroki zakres częstości występowania choroby może być odbiciem dużej różnorodności badanych grup pacjentów, zależeć też może od zróżnicowania metod badania oraz użytych definicji choroby.
Większość pacjentów to młodzi dorośli, jednak opisywano ZZN u osób w wieku od 0,9 do 78 latCaroff SN, Mann SC. Neuroleptic malignant syndrome. Med Clin North Am 1993; 77:185.Silva RR, Munoz DM, Alpert M, et al. Neuroleptic malignant syndrome in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1999; 38:187.Margetić B, Aukst-Margetić B. Neuroleptic malignant syndrome and its controversies. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2010; 19:429. – uznaje się, że wiek nie stanowi czynnika ryzyka.
Według większości dostępnych źródeł złośliwy zespół neuroleptyczny występuje dwa razy częściej u mężczyzn niż u kobiet.
Widać ścisłą zależność rozkładu wieku i płci pacjentów dotkniętych ZZN z rozkładem wieku i płci pacjentów leczonych neuroleptykami.
Czynniki ryzyka Neuroleptyki Zespół stwierdza się najczęściej u pacjentów leczonych klasycznymi neuroleptykami należącymi do grupy tak zwanych „silnych” neuroleptyków (np. haloperydol)Chandran GJ, Mikler JR, Keegan DL. Neuroleptic malignant syndrome: case report and discussion. CMAJ 2003; 169:439., jednak leczenie neuroleptykiem z każdej grupy może przyczynić się do rozwoju złośliwego zespołu neuroleptycznego. Nie są tu wyjątkiem klasyczne „słabe” neuroleptyki, nowe „atypowe” neuroleptyki ani leki przeciwwymiotne (np. metoklopramid).
Zespół rozwija się najczęściej w ciągu pierwszych dwóch tygodni leczenia neuroleptykiem, nie jest to jednak regułą. W literaturze można znaleźć opisy zachorowania po podaniu jednej dawki leku, jak i po wielu latach terapii jednym preparatem.
Nie stwierdza się zależności występowania zespołu od wysokości dawki, jednak wysokie dawki są czynnikiem ryzyka. Niektóre źródła sugerują, że niedawne lub nagłe zwiększenie dawki, zmiana preparatu lub dożylne podanie leku są czynnikami ryzyka.
Odstawienie leków przeciwparkinsonowskich Złośliwy zespół neuroleptyczny zaobserwowano u pacjentów leczonych z powodu parkinsonizmu po odstawieniu lewodopy lub agonistów receptorów dopaminowych. Czynnikiem ryzyka jest także obniżenie dawki lub zmiana preparatuWu YF, Kan YS, Yang CH. Neuroleptic malignant syndrome associated with bromocriptine withdrawal in Parkinson's disease--a case report. Gen Hosp Psychiatry 2011; 33:301.e7.. Nie można wykluczyć infekcji i dużych zabiegów chirurgicznych jako czynników ryzyka u tej grupy pacjentów. Objawy złośliwego zespołu neuroleptycznego występujące w wyżej wymienionych okolicznościach są niekiedy opisywane jako: zespół podobny do złośliwego zespołu neuroleptycznego hiperpireksja parkinsonowska złośliwa akinezja złośliwy zespół w chorobie Parkinsona. Część dostępnej literatury sugeruje, że przebieg choroby jest łagodniejszy niż u pacjentów z typowym złośliwym zespołem neuroleptycznym, a prognoza jest bardziej pomyślna. Opisano jednak także przypadki ciężkiego przebiegu choroby oraz przypadki śmiertelne.
Inne czynniki ryzyka Dostępne źródła sugerują, że niektóre choroby psychiczne, ostra śmiertelna katatonia i znaczne pobudzenie występują znacznie częściej u pacjentów, u których rozwija się złośliwy zespół neuroleptyczny. Nie można jednak wykluczyć, że wynika to ze stosowania u pacjentów z tych grup wyższych dawek neuroleptyków, szybszego zwiększania dawki leków lub stosowania leczenia dożylnego.
Przy opisach tego zespołu tradycyjnie podaje się też inne czynniki ryzyka – nie zostały one jednak zweryfikowanie badaniami klinicznymi. Są to: jednoczasowe leczenie litem jednoczasowe stosowanie innych leków psychotropowych stosowanie „silnych” neuroleptyków stosowanie neuroleptyków o przedłużonym działaniu nadużywanie substancji psychoaktywnych choroby neurologiczne ostre choroby somatyczne (np. uraz, infekcja czy zabieg chirurgiczny) odwodnienie (stwierdzono u 92% chorych, może być jednak skutkiem, a nie przyczyną choroby).
Patogeneza Przyczyna złośliwego zespołu neuroleptycznego nie jest znana. Teorie patogenetyczne tylko w ograniczony sposób wyjaśniają wszystkie objawy kliniczne. Istnieje także model zwierzęcy choroby, ale nie odpowiada on całkowicie obrazowi choroby u ludzi.
Blokada receptorów dopaminowych thumb|Receptor dopaminowy D2
W związku z tym, że stosowanie neuroleptyków jest w oczywisty sposób związane z zespołem, blokada receptorów dopaminowych jest centralnym zagadnieniem w większości teorii patogenetycznych.
Ośrodkowa blokada receptorów dopaminowych w podwzgórzu może być przyczyną gorączki oraz innych objawów dysregulacji autonomicznej. Wpływ na przewodzenie dopaminergiczne w układzie nigro-striatalnym może prowadzić do objawów parkinsonizmu (sztywność mięśniowa, drżenie). Inne układy przewodnictwa w OUN (zależne od GABA, adrenaliny, serotoniny oraz acetylocholiny) mogą również brać udział w patogenezie pośrednio bądź też bezpośrednio.
Pierwotne uszkodzenie komórek mięśni szkieletowych Istnieje także teoria, według której sztywność mięśniowa i uszkodzenie komórek mięśniowych są efektem pierwotnego uszkodzenia mięśni, prawdopodobnie wywołanego zmianami w funkcjonowaniu mitochondriów w obrębie komórek mięśni poprzecznie prążkowanych. Przyczyn zaburzenia można w takim przypadku upatrywać w pierwotnym uszkodzeniu mięśni szkieletowych bądź też w toksycznym działaniu neuroleptyków na komórkę mięśniową.
Dysregulacja wegetatywna Inny proponowany model patogenetyczny ZZN kładzie nacisk na zaburzoną modulację w obrębie współczulnego zespołu nerwowego objawiającą się: wzmożonym napięciem mięśniowym zaburzonym metabolizmem mięśni szkieletowych zaburzoną czynnością gruczołów potowych zaburzoną czynnością naczynioruchową, co prowadzi do zmniejszonej efektywności termoregulacji oraz niestabilnego ciśnienia tętniczego krwi i tętna. W tym modelu patogenetycznym agonisty receptorów dopaminowych wywołują zaburzenia, destabilizując prawidłową dopaminergiczną regulację aktywności układu współczulnego.
Genetyka Złośliwy zespół neuroleptyczny wykazuje tendencję do występowania rodzinnego, co może sugerować wpływ dziedziczenia na chorobę. Badania genetyczne wykazały, że specyficzny allel genu kodującego receptor dopaminowy D2 występuje znamiennie częściej u pacjentów, u których zdiagnozowano złośliwy zespół neuroleptyczny. Allel ten powoduje, że receptory D2 słabiej reagują na pobudzenie i są rzadziej rozmieszczone na błonie komórkowej, jego występowanie jest także skorelowane z mniejszą aktywnością dopaminową.
Obraz kliniczny Typowe objawy kliniczne Cztery najczęstsze objawy złośliwego zespołu neuroleptycznego rozwijają się najczęściej w ciągu jednego do trzech dni.
Zmiana stanu psychicznego – pierwszy z objawów zespołu u ponad 80% zdiagnozowanych pacjentów. Z uwagi na to, że choroba rozwija się najczęściej u chorych leczonych psychiatrycznie, objaw ten bywa pomijany, a jego znaczenie jest często niedoceniane. Zmiana stanu psychicznego objawia się najczęściej zaburzeniami świadomości z pobudzeniem psychoruchowym. Relatywnie często występuje mutyzm i inne objawy katatoniczne. Objawy ewoluują w kierunku głębokiej encefalopatii z osłupieniem lub śpiączką. Sztywność mięśniowa – dotyczy wszystkich grup mięśniowych i często osiąga znaczny stopień. Wzmożone napięcie mięśniowe można zauważyć przy biernym zginaniu kończyn, występuje wówczas „objaw rury ołowianej” lub ciągły, znaczny opór mięśniowy w całym zakresie ruchu. Jednoczasowe, nałożone na sztywność mięśniową drżenie może prowadzić do „objawu koła zębatego”. Drżenie mięśniowe występuje relatywnie często. Obserwuje się także inne, rzadsze zjawiska: dystonię, opistotonus, szczękościsk, pląsawicę oraz inne dyskinezy. Występować również może ślinotok, dyzartria oraz dysfagia. Hipertermia – typowa jest temperatura wyższa niż 38 °C, gorączka dosyć często może przekraczać 40 °C. Zaburzenia równowagi autonomicznego układu nerwowego – w postaci tachykardii, labilnego ciśnienia tętniczego krwi oraz tachypnoe. Mogą występować zaburzenia rytmu serca inne niż tachykardia zatokowa. Do tej grupy należy także znaczna nadmierna potliwość.
Dynamika rozwoju objawów U większości pacjentów ze złośliwym zespołem neuroleptycznym zmiana stanu psychicznego jest pierwszym objawem, następnie rozwija się sztywność mięśniowa, następnie hipertermia wraz z zaburzeniami równowagi autonomicznego układu nerwowego. Gorączka pojawia się niekiedy ponad dobę po pierwszych objawach, co może prowadzić do niepewności diagnostycznej. Należy zaznaczyć, że znaczna część opisów klinicznych choroby nie wykazuje typowej dynamiki rozwoju choroby.
Badania laboratoryjne thumb|Model przestrzenny mięśniowej kinazy kreatynowej
Podwyższony poziom kinazy kreatynowej (CPK) Występuje wyraźna korelacja stopnia sztywności mięśniowej i poziomu CPK w surowicy. W złośliwym zespole neuroleptycznym obserwuje się wartości CPK typowo przewyższające 1000 IU/L i osiągające niekiedy nawet 100 000 IU/L. Prawidłowe wartości CPK występują jeśli sztywność mięśniowa jest słabo wyrażona, zwłaszcza w początkowym okresie choroby. Należy pamiętać, że niewielki wzrost CPK nie jest specyficzny dla złośliwego zespołu neuroleptycznego i występuje często u pacjentów leczonych psychiatrycznie – z powodu iniekcji domięśniowych, unieruchomienia lub bez wyraźnego powodu. Poziomy CPK powyżej 1000 IU/L wymagają jednak zwiększonej uwagi. Poziom CPK koreluje pozytywnie z ciężkością choroby oraz z rokowaniem. Poziom CPK z reguły normalizuje się po epizodzie złośliwego zespołu neuroleptycznego.
Inne odchylenia w badaniach laboratoryjnych Występują często, ale nie są specyficzne – są to: leukocytoza – 10000 do 40000/mm³ nieznaczne podwyższenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej (LDH), fosfatazy zasadowej (ALP) oraz transaminaz wątrobowych (AST, ALT) zaburzenia elektrolitowe – hipokalcemia, hipomagnezemia, hipo- i hipernatremia, hiperkaliemia, kwasica metaboliczna mioglobinuria z ostrą niewydolnością nerek spowodowana rabdomiolizą, niskie stężenie żelaza w surowicy – często występuje u pacjentów ze złośliwym zespołem neuroleptycznym i jest czułym, ale mało specyficznym markerem dla tego zespołu u pacjentów z ostrymi zaburzeniami psychicznymi.
Diagnostyka różnicowa Przy diagnostyce różnicowej złośliwego zespołu neuroleptycznego należy brać pod uwagę dwie grupy zaburzeń – zaburzenia związane ze złośliwym zespołem neuroleptycznym oraz zaburzenia nie związane ze złośliwym zespołem neuroleptycznym, lecz często brane pod uwagę przy diagnostyce różnicowej.
Zaburzenia związane ze złośliwym zespołem neuroleptycznym Grupa zaburzeń autonomicznego układu nerwowego przebiegających podobnie jak złośliwy zespół neuroleptyczny ze sztywnością mięśni, gorączką oraz zaburzeniami równowagi autonomicznego układu nerwowegoCarbone JR. The neuroleptic malignant and serotonin syndromes. Emerg Med Clin North Am 2000; 18:317.. Substancja wywołująca zaburzenie bywa jedynym czynnikiem pozwalającym na ustalenie diagnozy.
zespół serotoninowy hipertermia złośliwa ostra śmiertelna katatonia