thumb|Etapy apoptozy komórki Apoptoza (z starogr. ἀπό [apó, „od”] + πτῶσις [ptôsis, „padanie”]) – jeden z naturalnych procesów biologicznych zaprogramowanej i podlegającej kontroli destrukcji własnych komórek w organizmie wielokomórkowym. Ten mechanizm jest potrzebny i wpływa korzystnie na prawidłowy rozwój, homeostazę i zapobieganie nadmiernej, szkodliwej proliferacji komórek organizmu. Stale usuwane są zużyte, uszkodzone lub niepotrzebne komórki, a w ich miejsce powstają nowe.
Inicjacja apoptozy może wystąpić na drodze zewnątrzpochodnej lub wewnątrzpochodnej i prowadzi do szeregu biochemicznych przemian w komórce, a ostatecznie powstają ciałka apoptotyczne. Pobliskie fagocyty pochłaniają je i utylizują. Ponieważ apoptozy nie da się zatrzymać czy odwrócić, muszą istnieć skuteczne mechanizmy regulacyjne, np. kaspazy i receptory Fas stymulują proces apoptozy, a niektóre białka z grupy Bcl-2 (np. Bcl-xL lub Bcl-2) mają wpływ hamujący.
Apoptozę można przyrównać do zaplanowanego, kontrolowanego usunięcia pewnych komórek, co w efekcie przyczynia się do rozwoju, homeostazy i dobrostanu całego organizmu. W odróżnieniu od martwicy (inaczej nekrozy), gdzie dochodzi do uszkodzenia jakimś zewnętrznym czynnikiem patologicznym, apoptoza jest zjawiskiem naturalnym w rozwoju i życiu organizmów; mimo to wykazano, że niektóre patogeny mogą wpływać na indukcję tego procesu, dotyczy to głównie wirusów, a także niektórych bakterii takich jak np. Helicobacter pylori. Metaforyczny termin apoptoza odnoszący się do tego zjawiska wprowadzono w 1972 roku. Odzwierciedleniem rosnącego zainteresowania badaniami nad apoptozą było przyznanie Nagrody Nobla z fizjologii lub medycyny w roku 2002. Otrzymali ją Sydney Brenner, H. Robert Horvitz i John E. Sulston za ich odkrycia z dziedziny genetycznej regulacji organogenezy i zaprogramowanej śmierci komórki.
Przebieg apoptozy Proces apoptozy podlega ścisłej kontroli i jest to mechanizm, który składa się z kilku etapów.
thumb|center|Schemat apoptozy
Faza sygnałów wstępnych Apoptoza jest indukowana pewnym czynnikiem inicjatorowym. Do czynników inicjujących apoptozę należą: bodźce fizjologiczne – np. niedobory hormonów (np. zmiany stężenia hormonów steroidowych), czynników wzrostu, jonów (np. jonów wapnia), występowanie cytokin – cząsteczek produkowanych przez układ immunologiczny, np. interferon, czynnik martwicy nowotworów TNFα, glikokortykosteroidy i leki immunostatyczne, oddziaływania międzykomórkowe (parakrynne) – na skutek przekazywania błędnych informacji o podziałach komórkowych, limfocyty cytotoksyczne (np. przy odrzuceniu przeszczepu), czynniki fizyczne (np. promieniowanie jonizujące), działalność niektórych patogenów (głównie wirusów), wolne rodniki; w niektórych przypadkach jony kadmu (Cd2+) ;
thumb|Preparat mysiej wątroby z obecną komórką apoptotyczną wskazaną strzałką Przekazanie sygnału odbywa się drogą zewnątrzpochodną lub drogą wewnątrzpochodną: droga zewnątrzpochodna – sygnał o śmierci komórki jest pochodzenia zewnątrzkomórkowego i jest przekazywany na receptory śmierci zlokalizowane na błonie komórkowej. Dotąd zlokalizowano przynajmniej osiem białek należących do rodziny receptorów śmierci, które zaszeregowano do odpowiednich rodzin białek. Są to: rodzina białek p75NTR (receptor ektodysplazyny A, receptor śmierci 6 (DR6) i receptor neutrofiny p75 (NTR)); rodzina receptora czynnika martwicy nowotworów 1 (TNFR1 i receptor śmierci 3 (DR3)), rodzina receptora CD95 (CD95/FAS) i rodzina receptora dla liganda powiązanego z czynnikiem martwicy nowotworów, wywołującego apoptozę (TNF-related apoptosis-inducing ligand receptor; TRAILR) i należą tu dwa receptory TRAILR1 i TRAILR2. Przykłady transmisji sygnału śmierci odpowiednio dla receptora CD95/FAS oraz TNFR1: limfocyt T cytotoksyczny może wykryć patologiczne zmiany w błonie komórki (np. epitopy receptorów wirusowych na błonie komórkowej, duży odsetek fosfatydyloseryny w zewnętrznej monowarstwie błony komórkowej) i parakrynnie zasygnalizować jej śmierć, wytwarzając FasL (ligand Fas). Cytokina ta łączy się z komórką przeznaczoną do apoptozy za pośrednictwem zewnątrzkomórkowej domeny receptora Fas, FASR, który zawiera również domenę transbłonową (kotwiczącą receptor) i domenę cytoplazmatyczną, zwaną domeną śmierci FADD (Fas Associated Death Domain) o charakterze wykonawczym, która przekazuje sygnał do białek cytoplazmy, kontrolujących fazę kontrolno-decyzyjną. cytokina TNFα, będąca mediatorem zapalenia, może połączyć się z komórką przeznaczoną do apoptozy za pośrednictwem domeny zewnątrzkomórkowej receptora TNFα, TNFR1, który po połączeniu z sygnałem przyłącza do swojej cytoplazmatycznej domeny śmierci białko adaptorowe TRADD.
Transmisja sygnałów odpowiedniego liganda na właściwy receptor śmierci: Receptor śmierci Ligand Charakterystyka funkcji receptora CD95/FasR/Apo1/TNFRSF6 FasL Występuje na limfocytach B i T, uczestniczy w dojrzewaniu limfocytów B w centrach germinalnych przez negatywną selekcję klonów autoagresywnych, indukowany białkiem tat wirusa HIV, zarażone limfocyty B wirusem EBV mają zwiększoną ekspresję receptora, po aktywacji receptora tworzy się death-inducting signaling complex (DISC) zawierający białka adaptorowe. Obniżenie ekspresji receptora i liganda często występują w komórkach nowotworowych jako próba ewazji układu immunologicznego. Nadekspresja receptora prowadzi do nieswoistego zapalenia jelit. TNFR1/TNFRSF1A/CD120a, TNFR2 TNFα, TNFβ Zlokalizowany w raftach lipidowych błony komórkowej wielu komórek, a także w błonach trans aparatu Golgiego, aktywuje transkrypcję czynnika NF-κB, aktywuje apoptozę, reguluje proces zapalny. DR3/Apo3/TNFRSF25/TNFRSF12 Apo3L/TWEAK Występuje głównie w tkance limfoidalnej i pełni rolę homeostatyczną. Aktywuje transkrypcję czynnika NF-κB, aktywuje apoptozę. Badania na myszach sugerują usuwanie samoreaktywnych limfocytów T w grasicy . DR4/TRAIL-R1/TNFRSF10A/CD261/Apo2 Apo2L/TRAIL/TNFSF10 Białko adaptorowe FADD/MORT1 przyłącza się do domeny cytoplazmatycznej receptora i przyłącza kaspazę 8 tworząc DISC, który aktywuje transkrypcję czynnika NF-κB, przekazującego sygnał o apoptozie. Chociaż receptor znajduje się na zmienionych i niezmienionych komórkach, aktywacja szlaku apoptozy dotyczy tylko uszkodzonych komórek. KILLER/DR5/TRAIL-R2/TNFRSF10B/CD262 Apo2L/TRAIL/TNFSF10 Sygnał inicjacji apoptozy przebiega tak jak w przypadku TRAIL-R1 . Defekt receptora prowadzi do raka płaskonabłonkowego głowy i szyi HNSCC. EDAR-A1 Ektodysplazyna A1 Receptor bierze udział w morfogenezie w centrach sygnalnych. Aktiwina produkowana przez mezenchymę indukuje ekspresję receptora EDAR w nabłonkowych centrach sygnalnych, uwrażliwiając je na indukowaną Wnt, ektodysplazynę A pochodzącą z pobliskiej ektodermy. Defekt EDAR powoduje hipohydroityczną dysplazję ektodermalną. DR6/TNFRSF21 Receptor sierocy Receptor posiada motywy bogate w cysteinę oraz cytoplazmatyczną domenę śmierci, która wchodzi w interakcję z adaptorowym białkiem TRADD. Indukuje aktywację zarówno NF-κB oraz JNK i wywołuje apoptozę. Badania na myszach dowiodły, że receptor pełni ważną rolę regulatorową w aktywacji limfocytów T i zaangażowany jest w procesy zapalne i immunoregulację. Receptor występuje powszechnie a jego duża ekspresja występuje w narządach limfatycznych, sercu, mózgu i trzustce. Komórki nowotworowe charakteryzują się nadekspresją DR6 i podwyższonym poziomem białek antyapoptotycznych . NGFR/p75(NTR) BDNF, NGF, Neurotrofina 3 i 4 (NT3, NT4) Występują dwa typy receptora NTR – o dużym powinowactwie oraz o małym powinowactwie (receptor śmierci). Receptor śmierci przyłącza cztery typy neurotrofin z niskim powinowactwem. Badania wykazały, że receptor działa jako molekularny przełącznik sygnałów, który przestawia komórkę na przeżycie lub śmierć w trzech krokach. W pierwszym kroku, pro-nerve growth factor (prNGF) włącza apoptozę przez silne powinowactwo wiązania do p75(NTR), podczas gdy NGF indukuje przeżycie neuronu przez wiązanie o niskim powinowactwie. W drugim kroku, p75NTR przekazuje sygnał śmierci komórki przez połączenie z koreceptorem sortiliną, podczas gdy ten promuje przeżycie komórki w kompleksie z proNGF. Ostatni krok to uwolnienie wewnątrzkomórkowej domeny krótkiego fragmentu p75(NTR), inicjującego apoptozę . droga wewnątrzpochodna – sygnał o programowanej śmierci komórki pochodzi od białkowych czynników wewnątrzkomórkowych (niezwiązanych z receptorami błony komórkowej), które powstają w procesach związanych z mitochondriami. Promieniowanie, wolne rodniki, toksyny czy wirusy mogą uszkodzić komórkowe DNA i aktywować apoptozę na drodze wewnątrzpochodnej. W wyniku uszkodzenia DNA obok uruchomienia mechanizmów naprawczych dochodzi również do ekspresji cytoplazmatycznych białek proapoptotycznych, które wbudowują się w wewnętrzną błonę mitochondrialną. Mitochondrium jest organellum komórkowym, zbudowanym z wewnętrznej, trudno przepuszczalnej błony, tworzącej grzebienie mitochondrialne zawierające białka łańcucha oddechowego oraz zewnętrznej, łatwo przepuszczalnej, porowatej błony. Pomiędzy dwiema błonami znajduje się tzw. przestrzeń międzybłonowa. Komórka do życia wymaga dostatecznej dostawy wysokoenergetycznego ATP. Czynniki proapoptotyczne wbudowują się do wewnętrznej błony mitochondrialnej i tworzą w niej pory. Przez pory następuje przeciek jonów H+ z przestrzeni międzybłonowej do wnętrza mitochondrium. Przeciek redukuje potencjał wewnętrznej błony mitochondrialnej i upośledza działanie łańcucha oddechowego służącego do syntezy ATP. Do mitochondrium napływa również Ca2+. Pod wpływem jonów wapnia z mitochondrium do cytoplazmy uwalniany jest cytochrom C, który jest luźno zakotwiczonym białkiem w wewnętrznej błonie mitochondrialnej i jest najlepiej rozpuszczalnym w wodzie składnikiem łańcucha oddechowego. Po uwolnieniu do cytoplazmy cytochrom C łączy się z retikulum endoplazmatycznym i prowadzi do uwolnienia z niego depozytu Ca2+, napędzając proces spirali uwolnienia cytochromu C z mitochondriów. Końcowym efektem przekazania sygnału w tym szlaku jest połączenie cytochromu C z cytoplazmatycznym białkiem Apaf-1, Apoptotic Protease Activating Factor-1, którego dalsze losy zależą od przebiegu fazy kontrolno-decyzyjnej.
Faza kontrolno-decyzyjna thumb|Niepełny podział na odrębne palce (syndaktylia) spowodowany niezajściem apoptozy.
Przebieg fazy kontrolno-decyzyjnej w istocie polega na kaskadzie reakcji fosforylacji i asocjacji odpowiednich białek cytoplazmatycznych, które przekazują informację do jądra komórkowego o uruchomieniu mechanizmów naprawczych komórki lub o zaniechaniu naprawy i przekierowaniu komórki na drogę apoptozy.
Faza kontrolno-decyzyjna jest kontrolowana dwoma szlakami – zewnątrzpochodnym i/lub wewnątrzpochodnym. szlak zewnątrzpochodny – ufosforylowane białko adaptorowe FADD przyłącza kaspazę-8, która jest białkiem inicjatorowym, formując w ten sposób kompleks sygnału indukującego śmierć death-inducing signal complex (DISC). Po przyłączeniu kaspaza-8 zostaje aktywowana i zdolna jest do bezpośredniej aktywacji kaspazy-3 (kaspazy wykonawczej). Aktywna kaspaza-8 może również przyciąć białko BID tworząc białko tBID, które działa jako sygnał dla błony mitochondrialnej, umożliwiający uwolnienie cytochromu C szlaku wewnątrzpochodnego.