Przewlekła białaczka szpikowa (łac. myelosis leukaemica chronica, używany jest skrót CML od ang. chronic myeloid leukemia) – zespół mieloproliferacyjny polegający na rozroście klonalnym przekształconej nowotworowo komórki macierzystej szpiku kostnego.

Historia Przewlekła białaczka szpikowa została opisana w 1845 roku przez Rudolfa Virchowa i był to pierwszy w historii opis choroby nowotworowej szpiku kostnego, białaczki szpikowej. Początkowo Virchow sądził, że ma do czynienia z ciężką infekcją bakteryjną, manifestującą się olbrzymią liczbą leukocytów we krwi obwodowej. Ponieważ krew opisywanego przez niego pacjenta miała białawy odcień, nazwał tę chorobę mianem „białaczki”.

Patogeneza W większości przypadków przyczyna rozwoju tej choroby nie jest znana. Jedynym czynnikiem etiologicznym, którego znaczenie zostało bezsprzecznie udowodnione, jest promieniowanie jonizujące (stąd gwałtowny wzrost zachorowań na tę chorobę w Japonii po atomowych atakach na Hiroszimę i Nagasaki).

Ponieważ nie stwierdzono jednoczesnego występowania PBS u bliźniąt jednojajowych, przyjmuje się, iż jest to schorzenie nabyte.

Biologia molekularna Molekularną podstawą przewlekłej białaczki szpikowej jest mutacja genowa: następuje połączenie genu BCR (breakpoint cluster region, locus 22q11.21 – jego produktem jest kinaza serynowo-treoninowa) z genem Abl (gen mysiej białaczki Abelsona, locus 9q34.1 – jego produktem jest kinaza tyrozynowa). W efekcie powstaje gen fuzyjny BCR-Abl odpowiadający za produkcję nieprawidłowego białka (tzw. kinazy tyrozynowej BCR-Abl). Kinaza tyrozynowa BCR-Abl wykazuje stałą aktywność, co prowadzi do wzmożonej proliferacji (namnażania) macierzystych komórek szpikowych. Ów gen fuzyjny najczęściej pojawia się na nieprawidłowym chromosomie – tzw. chromosomie Philadelphia – ale nie jest to regułą.

Stwierdzenie obecności chromosomu Philadelphia lub produktu genu BCR-Abl w rozmazie szpiku kostnego jest konieczne do potwierdzenia rozpoznania przewlekłej białaczki szpikowej.

Epidemiologia Na PBS przypada około 25% białaczek u dorosłych. Roczna zapadalność wynosi 1–1,5:100 000. Nieco częściej chorują mężczyźni niż kobiety (1,3:1). Najczęściej chorują ludzie w wieku 30–40 lat, jednak może występować także u dzieci (u których stanowi 1–3% nowotworów układu krwiotwórczego).

Objawy U około 20–40% pacjentów początek choroby jest bezobjawowy i choroba jest rozpoznawana na przykład poprzez stwierdzenie hepatosplenomegalii w badaniu fizykalnym lub nieprawidłowości w rutynowych badaniach laboratoryjnych (leukocytoza, niedokrwistość, trombocytoza).

Nieprawidłowości wykrywane w badaniach laboratoryjnych Krew obwodowa wysoka leukocytoza – w chwili rozpoznania zazwyczaj około 100 000/mm³ (choć może sięgać nawet 700 000/mm³) w rozmazie: blasty (których odsetek jest proporcjonalny do wielkości leukocytozy, ale zazwyczaj do 10%), promielocyty, metamielocyty, rzadziej erytroblasty. Charakterystyczne cechy rozmazu PBS to: występowanie we krwi obwodowej komórek linii neutrofilopoetycznej we wszystkich etapach rozwoju, bazofilia (mogąca pojawić się na kilka lat przed wzrostem leukocytozy) oraz nadpłytkowość. Wartości hemoglobiny są zazwyczaj prawidłowe.

Szpik biopsja aspiracyjna: konieczna do przeprowadzenia badania cytogenetycznego, czyli oceny kariotypu komórek szpiku. Szpik jest zazwyczaj bogatokomórkowy, ze zwiększonym odsetkiem komórek linii neutrofilopoetycznej i megakariopoetycznej, przytłumiających komórki linii erytropoetycznej trepanobiopsja: zmiany jak w aspiracie. Ponadto stwierdza się zwiększone włóknienie retikulinowe i angiogenezę (tworzenie nowych naczyń).

Badanie cytogenetyczne Obecność chromosomu Philadelphia, czyli translokacji t(9;22)(q34;q11). Inne zmiany cytogenetyczne pojawiają się w bardziej zaawansowanych etapach.

Badanie molekularne Obecny gen BCR-Abl w badaniu metodą łańcuchowej reakcji polimerazy.

Inne badania laboratoryjne zmniejszona aktywność fosfatazy alkalicznej granulocytów (FAG), często niewykrywalna zwiększone stężenie witaminy B12 i kwasu moczowego w surowicy

Objawy podmiotowe i przedmiotowe Objawy związane z dużą leukocytozą (powyżej 200 000–300 000/mm³, u 10% chorych) spadek masy ciała (związany z przyspieszonym metabolizmem) objawy leukostazy (czyli zaburzenia przepływu krwi w mikrokrążeniu spowodowanego dużą liczbą leukocytów, które „zatykają” drobne naczynia krwionośne): zaburzenia czynności ośrodkowego układu nerwowego (zaburzenia świadomości, zaburzenia widzenia, ból głowy), objawy hipoksemii (wskutek zaburzeń przepływu krwi w naczyniach płucnych), priapizm (mogący być pierwszym objawem PBS) podwyższona temperatura ciała nocne poty

Hepatosplenomegalia (powiększenie śledziony i wątroby, u 30–40% chorych w chwili rozpoznania) ból w lewym podżebrzu uczucie pełności w jamie brzusznej (spowodowane powiększeniem śledziony) jako późny objaw

Objawy związane z niedokrwistością osłabienie bladość powłok skórnych i błon śluzowych łatwa męczliwość

Przebieg naturalny Nieleczona przewlekła białaczka szpikowa przebiega w trzech (rzadziej dwóch) etapach:

Faza przewlekła Faza przewlekła choroby trwa około 3–4 lata.

Faza akceleracji W tej fazie choroby następuje przyspieszenie produkcji nieprawidłowych białych krwinek.

Faza przełomu blastycznego W fazie przełomu blastycznego, zwanego też kryzą blastyczną, dochodzi do wzrostu liczby komórek blastycznych, co przypomina ostrą białaczkę. Na tym etapie choroby u 50% pacjentów komórki blastyczne mają fenotyp mieloblastów, u 30% limfoblastów, zaś u 10% megakarioblastów. U pozostałych 10% dochodzi do włóknienia szpiku. Fazy akceleracji i przełomu blastycznego charakteryzują się nagromadzeniem aberracji cytogenetycznych, opornością na leczenie i złym rokowaniem.

Celem leczenia jest niedopuszczenie do progresji choroby (przejścia z fazy przewlekłej do bardziej zaawansowanych okresów).

Rozpoznanie Kryteria Rozpoznanie przewlekłej białaczki szpikowej możliwe jest wyłącznie po stwierdzeniu obecności chromosomu Philadelphia badaniem cytogenetycznym lub genu BCR-Abl metodą fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ lub łańcuchowej reakcji polimerazy.

Zmodyfikowane kryteria rozpoznania fazy akceleracji i przełomu blastycznego według WHO Kryteria fazy akceleracji 10–19% blastów we krwi obwodowej lub szpiku bazofilia powyżej 20% małopłytkowość poniżej 100 000/mm³ nadpłytkowość powyżej 1 000 000/mm³ dodatkowe aberracje chromosomowe (klonalna ewolucja cytogenetyczna) powiększenie śledziony lub zwiększenie leukocytozy oporne na leczenie

Obecność co najmniej jednego z wymienionych objawów jest konieczna do rozpoznania fazy akceleracji PBS.

Kryteria przełomu blastycznego ponad 20% blastów pozaszpikowe nacieki białaczkowe

Obecność co najmniej jednego z wymienionych objawów jest konieczna do rozpoznania fazy przełomu blastycznego PBS.

Leczenie Celem leczenia jest osiągnięcie trzech rodzajów remisji choroby: remisji hematologicznej (doprowadzenie parametrów krwi obwodowej do stanu zbliżonego do normy), remisji cytogenetycznej (zmniejszenie ilości komórek szpikowych zawierających chromosom Philadelphia – najlepiej do 0) oraz remisji molekularnej (zmniejszenie liczby cząsteczek kinazy tyrozynowej BCR-Abl – najlepiej do 0).

Leczenie farmakologiczne Hydroksymocznik thumb|100px|Struktura hydroksymocznika Jest to lek stosowany w początkowej fazie leczenia. Ma on działanie cytoredukcyjne, tzn. zmniejsza ilość leukocytów, nie wpływa jednak na przebieg choroby (nie usuwa komórek z chromosomem Philadelphia) oraz nie wydłuża przeżycia. Hydroksymocznik działa cytotoksycznie i antymitotycznie (hamuje podziały komórkowe) poprzez blokowanie enzymu reduktazy rybonukleotydowej, przekształcającej rybonukleotydy do deoksyrybonukleotydów (kluczowy etap syntezy DNA).

W wyniku wzmożonego rozpadu komórek w trakcie terapii hydroksymocznikiem obserwuje się wzrost stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi, co może powodować efekty toksyczne. Aby im zapobiec, profilaktycznie podaje się allopurynol (inhibitor oksydazy ksantynowej, hamujący przemiany kwasu moczowego).

Ze względu na teratogenność hydroksymocznika kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać zajścia w ciążę przez cały okres jego przyjmowania oraz przez trzy miesiące po zakończeniu terapii.

Inhibitory kinazy tyrozynowej BCR-Abl Obecnie są to leki pierwszego wyboru w terapii przewlekłej białaczki szpikowej. Leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-Abl przyłączają się do cząsteczki tej kinazy w miejscu wiążącym ATP. Uniemożliwia to przenoszenie grupy fosforanowej z ATP na tyrozynę białka substratowego i tym samym blokuje zdolność kinaz do aktywacji białek przekazujących sygnał proliferacyjny do jądra komórkowego oraz wywołuje apoptozę komórek białaczkowych. Dopuszczenie imatynibu (leku z tej grupy) przez amerykańską Agencję Żywności i Leków na rynek w Stanach Zjednoczonych w 2001 roku było przełomem w leczeniu przewlekłej białaczki szpikowej. Badanie IRIS (International Randomized Study of Interferon and STI571) wykazało, że w ciągu 60 miesięcy (5 lat) przyjmowania imatynibu przeżywalność pacjentów z PBS wynosiła 89%, co było wynikiem znacznie lepszym w porównaniu z dotychczas dostępnymi terapiami. 93% chorych przyjmujących imatynib pozytywnie odpowiadało na ten lek .

W chwili obecnej dostępne są następujące leki z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-Abl: imatynib (nazwa handlowa: Glivec) – lek przeznaczony dla pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową; dasatynib (nazwa handlowa: Sprycel) – lek przeznaczony dla pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową oraz opornych lub nietolerujących uprzedniego leczenia, w tym imatynibem; nilotynib (nazwa handlowa: Tasigna) – lek przeznaczony dla pacjentów z nowo rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową oraz opornych lub nietolerujących uprzedniego leczenia, w tym imatynibem; ponatynib (nazwa handlowa: Iclusig) - lek przeznaczony dla pacjentów, którzy nie tolerują leczenia lub u których nie występuje odpowiedź na leczenie dasatynibem lub nilotynibem oraz u których kolejne leczenie imatynibem nie jest uważane za właściwe. Ponatynib stosuje się także u pacjentów, u których występuje mutacja T315I, która sprawia, że są oporni na leczenie imatynibem, dasatynibem lub nilotynibem.

Interferon alfa Obecnie, ze względu na nasilone objawy niepożądane oraz dostępność imatynibu, stosowanie interferonu alfa w monoterapii lub w skojarzeniu z cytostatykami (hydroksymocznik, arabinozyd cytozyny, daunorubicyna) nie jest wskazane.

Stosowany jest jednak u kobiet w ciąży w monoterapii, u chorych niebędących kandydatkami do allo-HCT po niepowodzeniu leczenie TKI.

Allogeniczne przeszczepienie szpiku kostnego (allo-BMT) Ten wariant leczenia powinno się rozważać u pacjentów poniżej 45. roku życia mających dawcę rodzinnego. Wprawdzie nadal jest to jedyna metoda umożliwiająca całkowite wyleczenie, to jednak ze względu na znaczne ryzyko oraz skuteczność inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-Abl stosuje się ją coraz rzadziej.

Ciąża W leczeniu PBS u kobiet w ciąży dopuszcza się stosowanie interferonu alfa. Celem szybkiej cytoredukcji (obniżenia leukocytozy) stosuje się zabieg leukaferezy. Nie wolno stosować hydroksymocznika i busulfanu (ze względu na teratogenność) oraz imatynibu.

Zobacz też ostra białaczka szpikowa

Przypisy

Bibliografia Choroby wewnętrzne. Podręcznik multimedialny oparty na zasadach EBM, Andrzej Szczeklik (red.), tom II, Kraków, Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2006

Indeks Leków "Medycyny Praktycznej" 2007, Kraków, Wydawnictwo Medycyna Praktyczna, 2007 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Chronic Myelogenous Leukemia Biocompare: http://www.biocompare.com/gene/gene_details.asp?geneid=1044 (rola genu BCR) Expanding Nilotinib Access In Clinical Trials: www.enactrial.com

Kategoria:Zespoły mieloproliferacyjne