Inhibitory konwertazy angiotensyny, ACEI (z ang. angiotensin-converting-enzyme inhibitors) – grupa leków stosowanych w terapii nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca, choroby niedokrwiennej serca, cukrzycowej chorobie nerek i nefropatii nadciśnieniowej oraz cukrzycy i zespołu metabolicznego. Pierwszym ACEI wprowadzonym na rynek był kaptopryl. Od tego czasu w terapii znalazło miejsce kilkunastu przedstawicieli tej grupy. Mechanizm ich działania polega na hamowaniu aktywności enzymu konwertującego angiotensynę, a przez to wykazują działanie hipotensyjne, nefroprotekcyjne (hamują białkomocz i postęp niewydolności nerek), przeciwmiażdżycowe. Najczęstszym efektem ubocznym jest kaszel, rzadziej występują: niedociśnienie, hiperkaliemia, niewydolność nerek, obrzęk naczynioruchowy. ACEI są przeciwwskazane u kobiet w ciąży z uwagi na ich teratogenne działanie (kategoria D).
Obecnie leki te są stosowane na szeroką skalę, a skuteczność ich działania została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych.
Budowa chemiczna thumb|Sekwencja wyizolowana z jadu żararaki (kolor czerwony) i jej późniejsze przekształcenia w celu ustabilizowania struktury (kolor zielony) Struktura chemiczna ACEI powoduje, że enzym konwertujący angiotensynę (ACE) łączy się z nimi, zamiast ze swoim naturalnym substratem – angiotensyną. Dzieje się tak na skutek podobieństw w budowie do angiotensyny. ACEI zawierają ugrupowanie wiążące cynk, którym może być grupa sulfhydrylowa, grupa karboksylowa lub reszta kwasu fosfinowego. Możliwość związania jonu Zn2+ jest niezbędna dla prawidłowego działania tych leków, cynk bierze bowiem udział w fizjologicznym wiązaniu angiotensyny do ACE.
Pierwsze ACEI powstały z wyekstrahowania z jadu żararaki pospolitej BPF5 (bradykinin-potentiating factor), peptydu zawierającego sekwencję tryptofan-alanina-prolina (kolor czerwony na grafice). Zarówno BPF, jak i wyizolowana sekwencja były bardzo niestabilne, dlatego głównym celem prowadzonych badań było ustabilizowanie struktury cząsteczki. Cel ten osiągnięto poprzez wprowadzenie kwasu bursztynowego czy pochodnych kwasu glutarowego (zielony kolor na grafice).
Mechanizm działania
Działanie polega na hamowaniu enzymu konwertazy angiotensyny, który przekształca angiotensynę I (AT I) w angiotensynę II (AT II), i tym samym na zmniejszaniu poziomu AT II we krwi. W warunkach fizjologicznych angiotensyna II podnosi ciśnienie tętnicze krwi, głównie na skutek wazokonstrykcji oraz przez stymulację wydzielania aldosteronu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA). Zahamowanie wydzielania aldosteronu powoduje zablokowanie resorpcji jonów Na+ w kanaliku dalszym nerki i, co za tym idzie, zwiększanie ich wydalania razem z wodą, czyli działanie moczopędne i hipotensyjne. Hamowanie syntezy AT II powoduje zatem spadek ciśnienia tętniczego. Wtórnie do mniejszego stężenia AT II obserwuje się również zmniejszenie stężenia amin katecholowych i wazopresyny.
Równocześnie zwiększa się poziom AT I, która w dużych stężeniach powoduje zwiększenie rozkurczającego wpływu tlenku azotu na naczynia krwionośne. Zwiększone uwalnianie NO warunkuje również działanie przeciwmiażdżycowe i ochronne na naczynia. NO, sam będąc wolnym rodnikiem wykazuje działanie "wymiatacza wolnych rodników", co ma znaczenie w patomechanizmie miażdżycy (hamowanie aktywności makrofagów, wytwarzanie białek adhezyjnych).
Działanie ACEI powoduje również zahamowanie rozkładu bradykininy (wykazującej działanie rozszerzające naczynia) do nieaktywnych metabolitów. thumb|Mechanizm działania inhibitorów konwertazy angiotensyny W ostatnich badaniach sugeruje się również wpływ ACEI na fibrynolizę, poprzez hamowanie syntezy i wydzielania PAI-1, oraz zmniejszanie stosunku molarnego PAI-1/tPA.
Blokowanie syntezy AT II, zwiększanie syntezy NO i prostacykliny powoduje działanie antyagregacyjne ACEI.
Sugeruje się również, że ACEI mogą działać modyfikująco na aktywność niektórych genów odpowiedzialnych za onkogenezę, hamować proliferację i inwazję komórek nowotworowych, migrację komórek śródbłonka, angiogenezę, spowalniać wzrost guza i powstawanie przerzutów.
Historia thumb|Żararaka pospolita W 1949 roku Maurício Rocha e Silva odkrył, że z osoczowej globuliny przy udziale proteaz zawartych w jadach żmij brazylijskich tworzy się substancja silnie rozszerzająca naczynia krwionośne i powodująca skurcz mięśniówki gładkiej. Substancję tę nazwał bradykininą. Jego uczeń, Sérgio Henrique Ferreira, podczas pobytu na stypendium w Londynie w 1965 roku ustalił, że po podaniu do wyizolowanych płuc świnek morskich wyciągu z jadu żararaki pospolitej bradykinina nie ulega w nich dezaktywacji. Ów nieznany czynnik zawarty w jadzie nazwał bradykinin-potentiating factor (BPF). Wydzielił potem z niego najaktywniejszą formę – BPF5 (pentapeptyd zawierający prolinę). John Vane odkrył później, że również in vivo krążenie płucne zawiera układ enzymatyczny niszczący bradykininę, który jest unieczynniany przez BPF. Został on nazwany enzymem konwertującym angiotensynę (ACE – angiotensin-converting enzyme). ACE został po raz pierwszy odkryty w surowicy w 1956 roku przez Leonarda T. Skeggsa. Mick Bakhle, przy współudziale Vane'a i Ferreiry, ustalił, że BPF nie tylko hamuje rozpad bradykininy, ale także powoduje dezaktywację konwersji angiotensyny I do angiotensyny II, jest więc inhibitorem ACE.
Miguel Ondetti, wraz ze współpracownikami z firmy Squibb, w 1971 roku wyodrębnił z jadu żmii nonapeptyd zawierający prolinę o aktywności ACEI (teprotyd). W 1974 roku podano go po raz pierwszy choremu na nadciśnienie tętnicze. Pierwszym doustnym inhibitorem ACE został kaptopryl (1975). Został on zaaprobowany przez amerykańską Agencję Żywności i Leków w 1981 roku. Dwa lata później zsyntetyzowano pierwszy ACEI niezawierający grupy sulfhydrylowej – enalapryl. Do czasów dzisiejszych wypuszczono na rynek kilkanaście różnych ACEI, różniących się budową i właściwościami farmakokinetycznymi.
Stosowanie ACEI są lekami pierwszego rzutu w leczeniu niewydolności serca. Powodują zmniejszenie śmiertelności ogólnej, częstości hospitalizacji i rehospitalizacji. Poprawiają tolerancję wysiłku i hamują aktywację neurohormonalną. Szczególnie zaleca się je w terapii osób z objawową niewydolnością serca z dysfunkcją skurczową lewej komory (a także w przypadku bezobjawowej niewydolności u osób z frakcją wyrzutową < 40–45%). Leczenie powinno się rozpoczynać od minimalnej dawki, a następnie zwiększać ją do maksymalnej tolerowanej.
Są podstawowymi lekami w terapii nadciśnienia tętniczego, zwłaszcza ze współistniejącą niewydolnością krążenia i cukrzycą. Istotą ich działania hipotensyjnego jest zmniejszanie oporu obwodowego. Powodują również hamowanie przerostu lewej komory serca, cofanie się przebudowy naczyń, poprawę czynności tętnic wieńcowych. Zmniejszają częstość hospitalizacji i zgonów spowodowanych niewydolnością krążenia wtórną do nadciśnienia tętniczego. Zaleca się stosowanie preparatów długo działających, jednak w przypadku dużych dawek wskazany może być podział na dwie dawki.
W terapii stabilnej choroby niedokrwiennej serca poprawiają tolerancję wysiłku oraz zmniejszają prawdopodobieństwo wystąpienia zawału serca i niestabilnej dławicy. Efekt ten osiągają poprzez swoje działanie hipotensyjne, przeciwdziałanie powstawaniu blaszki miażdżycowej, zmniejszenie obciążenia wstępnego i następczego, działanie antyagregacyjne i przeciwarytmiczne, zapobieganie przebudowie serca. ACEI mają szczególne zastosowanie w leczeniu zawału serca ściany przedniej ze współistniejącą niewydolnością krążenia. Należy je włączyć w terminie do 36 godzin od wystąpienia zawału. Zapobiegają postępowi niewydolności, poszerzeniu lewej komory i przebudowie mięśnia serca. Poprawiają klasę czynnościową. Zmniejszają śmiertelność.
ACEI są skuteczne w leczeniu nefropatii nadciśnieniowej i cukrzycowej chorobie nerek. Obniżają ciśnienie tętnicze, zmniejszają białkomocz, zwalniają zwiększanie kreatyninemii i opóźniają wystąpienie schyłkowej niewydolności nerek. Powodują również obniżenie ciśnienia śródkłębuszkowego, zmniejszenie przepuszczania kłębuszków, hamowanie proliferacji mezangium, opóźnianie stwardnienia tętniczek nerkowych a także uszkodzenia cewek i tkanki śródmiąższowej. ACEI należy włączać do terapii już na etapie nieznacznego uszkodzenia czynności nerek.
W przypadku cukrzycy hamują rozwój powikłań sercowo-naczyniowych i nerkowych poprzez działanie przeciwmiażdżycowe, kardio- i nefroprotekcyjne oraz korzystny wpływ na funkcję śródbłonka. Powodują również zwiększenie wrażliwości na insulinę, hamowanie wątrobowego klirensu insuliny, zwiększają przepływ krwi przez trzustkę, działają przeciwzapalnie. Dzięki temu mogą zapobiegać rozwojowi cukrzycy oraz odgrywają istotną rolę w leczeniu zespołu metabolicznego.
Wśród innych zastosowań ACEI wymienia się również leczenie miażdżycy zarostowej tętnic (poprzez działanie przeciwmiażdżycowe), prewencję pierwotnego udaru mózgu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, zmniejszanie częstości występowania migotania przedsionków (zwłaszcza na tle niewydolności krążenia). Próbuje się również stosować je w terapii nadciśnienia płucnego i choroby Raynauda. Trwają również badania nad zastosowaniem ACEI w prewencji i leczeniu raka sutka i nowotworów żeńskich narządów rodnych.
Rejestracja W Polsce zarejestrowanych jest obecnie w terapii (stan na 2008 rok) dwanaście ACEI.
+Preparaty zarejestrowane w Polsce*Nadciśnienie tętniczeNiewydolność sercaOstra faza zawału sercaStabilna choroba wieńcowaPrewencja wtórna udarów mózguChoroby nerek*KaptoprylEnalaprylBenazeprylChinaprylCilazaprylFozynoprylLizynoprylImidaprylMoeksyprylPeryndoprylRamipryl**Trandolapryl* Dokładne wyjaśnienia znajdują się w artykułach o poszczególnych lekach. ** Dodatkowym wskazaniem dla ramiprylu jest prewencja zgonu, zawału serca i udaru mózgu, konieczności rewaskularyzacji u osób po 55. roku życia ze współistniejącymi powikłaniami w postaci choroby niedokrwiennej serca (przebyty zawał serca, niestabilna dusznica bolesna, przebyte CABG lub PTCA), choroby naczyń obwodowych, udaru mózgu czy cukrzycy (ze współistniejącymi czynnikami ryzyka w postaci: nadciśnienia tętniczego, wysokiego poziomu cholesterolu całkowitego, niskiego poziomu HDL, palenia tytoniu, mikroalbuminurii – przynajmniej jeden z wymienionych czynników)
Dzieci i młodzież U dzieci wskazaniami do stosowania ACEI są: nadciśnienie tętnicze u pacjentów w prawidłową filtracją kłębuszkową, przewlekła niewydolność krążenia i przewlekłe choroby nerek (z nadciśnieniem lub bez).
Nadciśnienie tętnicze Głównymi przyczynami nadciśnienia tętniczego u dzieci są choroby nerek i naczyń nerkowych. W okresie dorastania zaczyna przeważać nadciśnienie pierwotne. ACEI są lekami pierwszego rzutu, zarówno jako preparaty hipotensyjne, jak i nefroprotekcyjne. Najlepiej przebadanymi ACEI u dzieci są kaptopryl i enalapryl. U noworodków preferowany jest kaptopryl z uwagi na krótki czas półtrwania (niebezpieczeństwo przedłużonej hipotonii i rozwoju ostrej niewydolności nerek przy dłuższym zablokowaniu układu RAA). Początkowa dawki wynosi 1 mg/kg mc, maksymalna 6 mg/kg mc w 2–4 dawkach. U niemowląt i młodszych dzieci nadal dominują choroby nerek jako przyczyna nadciśnienia tętniczego. ACEI są lekami z wyboru w przypadku śródmiąższowych chorób nerek (w tym nefropatii refluksowej). Dzięki większej dojrzałości układu RAA względem noworodków, nie dochodzi do przedłużonej hipotonii, ale częściej obserwowano infekcje układu oddechowego związane z przedłużonym kaszlem. Najczęściej stosuje się kaptopryl i enalapryl. W przypadku koarktacji aorty u dzieci operowanych dowiedziono, że stosowanie enalaprylatu zmniejsza okres pobytu na oddziale intensywnej opieki. U dzieci starszych przeważa nadciśnienie pierwotne, a ACEI są również lekami pierwszego wyboru.
Przewlekłe choroby nerek ACEI w chorobach nerek u dzieci są polecane jako leki obniżające ciśnienie, działające protekcyjnie na nerki oraz mające działanie antyproteinuryczne.